U około połowy osób zakażonych wirusem HIV występują widoczne objawy chorobowe w czasie pojawienia się przeciwciał we krwi. Zespół ten nazywa się zakażeniem pierwotnym.

Do zakażenia pierwotnego dochodzi zazwyczaj 2–4 tygodnie po zakażeniu, ale okres ten może też trwać 6 dni lub 6 miesięcy. Objawy utrzymują się najczęściej przez 1–2 tygodnie.

Najczęstszymi objawami są: gorączka, bóle głowy, wysypka, bóle gardła, powiększenie węzłów chłonnych, nudności, wymioty i biegunka. Pojawiają się najczęściej, gdy wirus wnika do wrażliwych komórek organizmu. Należy jednak pamiętać, że inne wirusy mogą także wywołać podobne objawy.

Czasami pojawiają się owrzodzenia w jamie ustnej, w przełyku lub w okolicy narządów płciowych.

Podczas zakażenia pierwotnego chorzy mogą być podatni na inne zakażenia, takie jak pleśniawki oraz, rzadko, szczególna postać zapalenia płuc wywołana przez Pneumocystis carinii.

Po tym okresie oporność na zakażenia powraca zazwyczaj do normy na kilka lat, a następnie stan chorego się pogarsza.