Leki te działają bezpośrednio na ośrodki regulacji ciśnienia znajdujące się w mózgu. Hamują wysyłanie sygnałów powodujących skurcz naczyń i przyspieszenie rytmu serca. Przykłady takich leków to: rezerpina, guanetydyna, klonidyna, metyldopa.

Stosuje się je rzadko, bo zastąpiły je nowsze typy leków nie wywołujące tak nasilonych działań niepożądanych. Są jednak sytuacje, w których używa się ich z powodzeniem. Na przykład metyldopa - jako lek bezpieczny dla płodu - jest niezastąpiona u chorujących na nadciśnienie kobiet w ciąży.

Stosowanie leków z tej grupy może wywoływać znużenie i obniżenie sprawności psychofizycznej. Mogą one osłabić potencję i sprzyjać przybieraniu na wadze. Czasem wywołują suchość w ustach i uczucie przygnębienia, a nawet depresję. Ważne jest, aby nigdy nagle nie przerywać stosowania leków tego typu. Może to wywołać niebezpieczny wzrost ciśnienia.

Najnowszymi lekami działającymi na ośrodki regulacji ciśnienia krwi w mózgu są leki łączące się z receptorami imidazolowymi rilmenidyna i moksonidyna. Obniżają ciśnienie równie skutecznie jak inne leki przeciwnadciśnieniowe, a przy tym są dobrze tolerowane przez pacjentów.